Introduktion till R-RCT

Uppgifter/moment som kan utföras med kvalitets­register

Denna översikt avser främst att stödja planering och genomförande av R-RCT:er där studien genomförs genom att ett eller flera moment av datainsamling sker genom ett befintligt kvalitetsregister.

• Genom en framtagen teknisk lösning/studieapplikation kan utvalda inklusionskriterier för studien bevakas och klinikens personal kan uppmärksammas i kvalitetsregistret om en patient skulle vara lämpad för studien.
• Screening/inkludering och eventuell randomisering av studiepatienter i samband med registrering i kvalitetsregistret genom teknisk lösning/studieapplikation.
• Studiespecifika variabler för screening/inkludering och eventuell randomisering samlas in i specifik studiedatabas.
• Använda befintliga registervariabler som studievariabler. Registernas variabler kan man hitta på registernas webbplatser och på Vetenskaprådets metadatatjänst RUT Länk till annan webbplats.
• Administrera deltagande kliniker, visa inklusionen i R-RCT:n på registrets webbplats, visa detaljerad information om screenade patienter i inloggat läge för respektive klinik.
• Exportera screening- och inkluderingsinformation för respektive klinik genom teknisk lösning/studieapplikation.
• Datauttag för rapporter/monitorering/interimsanalys. Uttag sker enligt respektive registercentrums datauttagsprocesser för kvalitetsregister.

När är R‑RCT lämpligt?

R‑RCT lämpar sig bäst för frågeställningar kring behandlingsstrategier eller metod­jämförelser. Även frågeställningar med jämförelse av redan godkända läkemedel eller CE-märkta medicintekniska produkter inom avsedd användning är möjliga men kräver tillstånd från Läkemedelsverket (läs mer under avsnittet Konsekvenser av studier som faller under GCP).

En enkel primär frågeställning med få sekundära frågeställningar baserat på befintliga registervariabler är att rekommendera. Ju fler sekundära frågeställningar (resultatmått) och/eller önskan om att samla in variabler som inte finns i registret desto mer arbete och högre kostnad.

Den enklaste formen av R‑RCT jämför etablerade behandlingar för ett utfallsmått som kan tas från information som redan samlas in i registret (eller genom samkörning med ett annat register). Mortalitet, sjukhusvistelse och/eller återinskrivning är vanliga utfallsmått som kan följas utan att påverka ordinarie vårdprocess.

Beakta detta för en lyckad R-RCT:

• Att studien planeras tillsammans med företrädare för registret.
• Har studierelevanta variabler god täckningsgrad i registret?
• Är studiens kritiska variabler obligatoriska att fylla i?
• Kvalitetsregistrets kontinuerliga vidareutveckling som kan innebära förändring av variabler under studietiden.
• Hur är täckningsgraden av studiens målpopulation i registret?
• Är det direktregistrering i registret eller är det en rutin att efterregistrera. Detta måste tas hänsyn till vid planeringen.
• Hur snabba är klinikerna med att registrera data i registret? Hur ser tidsfördröjningen ut från en händelse (exempelvis en blödning/hjärtinfarkt/annan komplikation) till att det verkligen registreras i registret?
• Håller registrets uppgifter tillräckligt god kvalitet, gällande extern och intern validitet, för att basera forskning på?
• Hur sker den löpande monitoreringen av registret?

Systemstöd

Mycket av det som gör en R‑RCT kostnadseffektiv är att den kan göras sjukvårdsintegrerad och att ett register som redan finns i sjukvården utnyttjas. Det är dock inte självklart att alla register i vården är designade, implementerade och använda på ett sätt som gör att de är lämpliga som bas för en R‑RCT. Oavsett registrets utformning behöver specifika tekniska lösningar/studieapplikationer anpassas och kvalitetssäkras utifrån varje enskild studie. Att registret innehåller uppgifter om patienter som vårdas är endast av värde om det är samma uppgifter som studien behöver och om dessa förs med tillräcklig kvalitet.

Gör noggrann analys med den tekniska förvaltningen

När det finns en idé till en R-RCT behövs en noggrann analys för hur registret ska användas i studien. Det bör tillsammans med registrets tekniska förvaltning analyseras om det är möjligt att anpassa registret med den tekniska lösning/studieapplikation som krävs för studien och till vilken kostnad. Andra alternativ till insamling av data som inte innebär anpassning av registret bör undersökas. En kombination mellan registerdata och eCRF är vanligt vid en R-RCT.

Om studien faller under Good Clinical Practice (GCP)

Om studien faller under Good Clinical Practice (GCP) finns krav på att elektroniska system som används inom studien genomgått formell validering. Då rekommenderas inte en integrering av randomiseringen i kvalitetsregistret då en validering innebär en hög arbetsbelastning på registrets förvaltningsteam och en högre kostnad för studien. Vid dessa studier bör en alternativ teknisk lösning användas där man bygger en från registret fristående studieapplikation där grundläggande information om patienten läggs in och randomisering sker. Därefter görs manuella eller automatiska datauttag från registret. En länk till studieapplikationen kan med fördel läggas in i kvalitetsregistret för att förenkla för klinikpersonalen.

Tid och resurser

För att bygga en fungerande teknisk lösning/studieapplikation för en R‑RCT krävs noggrann planering. All kravställning som behövs för att ta fram det tekniska lösningsförslaget/ studieapplikationen behöver planeras noggrant i samarbete mellan forskare, registerhållare samt ”leverantören” av den tekniska lösningen/studieapplikationen. I planeringen ska även förvaltning av studien inom registret ingå samt en plan för exportering av data samt avveckling av studien inom registret. Under studiens gång bör inga variabler som används i studien uppdateras (vare sig registervariabler eller studiespecifika variabler i den tekniska lösningen/studieapplikationen) utan att följderna av dessa förändringar diskuteras. Studien bör vara medveten om registrets långsiktiga utvecklingsplan och hur den kan påverka studien. En plan för kommunikation mellan studien och registret bör upprättas.

Tidsvinster med R-RCT

Uppstartsträckan för en R‑RCT är betydligt längre och mer tidskrävande än för en traditionell RCT. Det finns ofta en väntetid för att starta en R-RCT i ett register beroende på registrets ordinarie prioriteringar samt andra pågående R-RCT:er. Den kostnad som läggs ner på att förbereda en R‑RCT bör ställas i relation till den eventuella tidsvinst som uppskattas i det totala genomförandet av studien.

Tidsvinsten görs ute på klinikerna där forskningsstödjande personal får mer tid att inkludera patienter. Inmatningstiden i eCRF minskar eftersom informationen delvis matas in direkt i registret. Patienter kan randomiseras och inkluderas snabbare eftersom registret kan påminna direkt när en patient är lämplig för studien, om det tekniska stödet finns. Detta förutsätter dock att klinikpersonalen är inloggad till registret och matar in data direkt när patienten är närvarande. Vanligtvis innebär detta att registret känner av om inklusionskriterier för R-RCT uppfylls och ger då en notifiering om att patienten uppfyller krav för respektive R-RCT. Att ta med klinikernas rutiner i beräkningen kan därför vara avgörande för en lyckad R‑RCT.

Kostnad för en R-RCT

Kostnaden för en R‑RCT är beroende av många faktorer och behöver beräknas utifrån varje enskild studie. En R-RCT medför en del nya kostnader i jämförelse med en traditionell RCT. Beroende på hur omfattande och komplicerade tekniska lösningar och validering som krävs för studien kommer det att uppstå en ökad kostnad för förvaltning i form av teknisk support som till exempel:

• Drift
• Buggfixar
• Justering av lösning
• Support
• Datauttag

Det bör ställas i relation till den tid och kostnad det tar för klinikerna att mata in studiedata i ett traditionellt eCRF. Det är därför viktigt att räkna på detta redan vid planeringsstadiet av en R-RCT.

Kvalitet

Möjligheterna att säkra datakvalitet skiljer sig mellan kvalitetsregister och eCRF. Det beror på att i ett eCRF finns det möjlighet att skräddarsy logiska kontroller för den specifika studien. Data i register samlas in för ett annat ändamål och under annan lagstiftning och det är därför möjligt att det finns en annan praxis för hur och vad man dokumenterar. En annan faktor som kan utgöra en skillnad är att det kan vara en större grupp personal som matar in data i ett register. Om det krävs specifika instruktioner eller anvisningar för inmatning av data i studien behöver ett eCRF användas.

Löpande kvalitetskontroll

Löpande kvalitetskontroll sker smidigast genom ett datauttag från registret eller att studiens data kontinuerligt sparas ner i ett EDC eller studiedatabas om en teknisk lösning/studieapplikation för detta finns. Överenskommelse för datauttag för kvalitetskontroll bör upprättas mellan studien och CPUA-myndigheter innan studien startar samt nämnas i ansökan till etikprövningsmyndigheten. Om studien faller under GCP läs mer under avsnittet Konsekvenser av studier som faller under GCP.

För- och nackdelar med R-RCT och RCT

Som tumregel kan man säga att en R‑RCT är som mest effektiv när:

• Studien är integrerad i endast ett register
• Samtliga säkerhets- och primära utfall finns i register
• Minimalt med ändringar behöver göras i klinikens normala arbetsflöde
• Ingen komplettering/uppföljning behöver göras i ett EDC system
• Studien har en kort rekryterings- och uppföljningstid
• Patientpopulationen är stor
• Patienter randomiseras för att jämföra etablerade och godkända behandlingar
• Utbildningsbehovet för att följa protokollet är lågt
• Registret där inkluderingen görs används i samband med att man träffar patienten

När man väljer mellan att designa studien som en R‑RCT eller som en traditionell RCT bör man väga fördelar mot nackdelar med koncepten.

Fördelar och nackdelar med R-RCT

Fördelar och nackdelar med RCT

En fördel med R-RCT är att det är enkelt att inkludera samtliga registeranknutna kliniker i Sverige. Även mindre kliniker utan forskningserfarenhet och forskningsinfrastruktur kan delta. I de flesta länder utanför Sverige och Norden finns det en begränsad mängd register som håller den nivå som krävs för att göra en R‑RCT vilket innebär att om många länder ska delta i en studie kan en RCT eller en kombination av RCT och R‑RCT vara ett mer passande alternativ.

Precis som kliniska studier i allmänhet omfattas R-RCT:er av lagar och andra regulatoriska regelverk. Det betyder att en R-RCT måste uppfylla både lagar och regelverk för kvalitetsregister och för en klinisk studie.

Juridiska frågeställningar

Det är viktigt att både beställaren av studien och registerorganisationen är införstådda med den juridik som gäller vid en R-RCT och särskilt hur detta skiljer sig från vad som gäller för ett kvalitetsregister.

Säkerställ att alla är införstådda med att:

• Registerdata och studiedata lyder under olika lagar även om data kan vara identiska. Registerdatabasen får alltså inte också lagra studiedata utan det ska ske i en separat studiedatabas. Däremot kan en studie begära ett uttag av registerdata för att använda som studiedata.
• Hantering av registerpatient och hantering av en studiedeltagare inte lyder under samma lagar. Det innebär att ett patientutträde ur registret respektive att en studiedeltagare avslutar sin medverkan i studien får olika konsekvenser för insamlade data. Se tabellen nedan.

Exempel på där hänsyn måste tas till regelverken för både kvalitetsregister och kliniska studier: